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    糖尿病逆转终(zhōng)极指(zhǐ)南(nán)(五(wǔ)):石破天惊

    2017年(nián) 6 月 11 日上(shàng)午,美国圣(shèng)迭戈,来自美国哥伦比亚大学糖尿病和内分(fèn)泌研究中(zhōng)心(xīn)主任阿奇利(Accili )博士被(bèi)授(shòu)予班廷奖。此奖作为 ADA 学(xué)会(huì)的最(zuì)高(gāo)荣(róng)誉,目的是(shì)为表彰对(duì)糖尿病的(de)认识、治疗或预防长期做(zuò)出杰出贡献(xiàn)的医务工作(zuò)者。在掌声雷动的现场,阿(ā)奇利(lì)博士百(bǎi)感(gǎn)交集。自1962年海明(míng)威那声(shēng)自裁的(de)枪响,震醒了全世(shì)界沉浸在(zài)温水中幻想能和(hé)糖尿病和平(píng)共(gòng)处的人们(men)——糖尿病人(rén)平均(jun1)寿(shòu)命比正常人少活15年左右,他(tā)们罹患肿瘤的风(fēng)险(xiǎn)是正常人的5倍。现代临床医学越蓬勃发展,糖尿(niào)病(bìng)并发症就越发肆无忌惮。

     
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    (阿奇利(lì)博士)

    站在领奖台(tái)上的阿奇(qí)利博士,微阖双(shuāng)眼张开双臂,1977-2017这40年间糖尿(niào)病研究(jiū)和治疗进展(zhǎn)那曲(qǔ)折的历程,如白驹过隙,一一浮现在他(tā)眼前(qián)。

    图穷匕见时刻,人类不(bú)会束手待毙。无数医学(xué)专家前赴后继,降糖药物层(céng)出不穷,联合治疗广泛使用,但是对于糖尿病本身,这些(xiē)治疗却多陷于困(kùn)境。阿(ā)奇利博士和他的(de)团队(duì)经反复研(yán)究(jiū)发现,这些治疗既不能逆转也不能改变糖尿病,其根本原因(yīn)是(shì)这些治疗未能解决糖尿病(bìng)的(de)两个关键病因:胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭。此外,对(duì)降血糖(táng)药物的心血管安全性的要求,也成为很多降糖(táng)药物的(de)软肋。

    阿奇利博士认(rèn)为(wéi),既然(rán)胰岛(dǎo)素抵(dǐ)抗和胰岛β细胞衰竭是(shì)2型糖尿病的主要(yào)病(bìng)因,特别是β细胞衰竭是(shì)糖尿病(bìng)发生发展的主要原因(yīn)。 但是在临床上(shàng)经过强化生活方(fāng)式(shì)或者强化药物治疗,会出现(xiàn)糖尿病病情(qíng)逆(nì)转或(huò)者临床缓解的案例。真正的(de)胰(yí)岛(dǎo)β细(xì)胞(bāo)功能(néng)衰竭了吗?阿(ā)奇利对此进行了大量深(shēn)入的研究。首(shǒu)先他强调2型糖尿病(bìng)的(de)胰岛三(sān)项关键的异常:

    胰岛素对于刺激的反(fǎn)应受损;

    胰(yí)岛β细胞质量(mass)受损;

    不适当的胰(yí)高血糖素反应(yīng)。

    随着对FoxO1(胰岛β细胞的关键调控因子)研究的深入,阿(ā)奇利博(bó)士(shì)发现在糖尿(niào)病进展过程(chéng)中,β细胞中FoxO活性增加(jiā),胰岛素显著减(jiǎn)少,对(duì)其中的内在联系尚(shàng)不明(míng)确,对于FoxO核转位是否(fǒu)与糖尿病发生有关(guān),胰(yí)岛素的变化和FoxO的变(biàn)化是同时发生(shēng)还是其中一种变化导致另一种变化,还没有明(míng)确(què)的结论。阿(ā)奇利研究了(le)糖尿病进展过程中不同阶段的β细胞基因网络活性(gene network activity)发现在(zài)代谢(xiè)失灵阶段(duàn)(inflexibility),FoxO1显著增加,而(ér)随着糖(táng)尿病的进展,在(zài)β细胞丢失(shī)、逐渐减少的过程中,原始细胞特征的细胞(bāo)显著(zhe)增加(图1),即β细胞的(de)去分化现象(dediffeneration)。他们(men)还发(fā)现β细(xì)胞去分化的同时,具有α细胞特征(zhēng)的细胞增加,β细胞向α细胞转化。这(zhè)一重要(yào)发现(xiàn)是近年糖尿病(bìng)β细胞研究(jiū)的重大进展。所(suǒ)谓去(qù)分化就是在细胞形成过程中,并(bìng)没有按(àn)照(zhào)程序分化(huà)为具有激素分泌的(de)功能β细(xì)胞(bāo),而是处于(yú)其原始细胞状态(progenitor cell),此类细胞并不具备分(fèn)泌胰岛素(sù)的能力。

     

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    (图1:胰岛(dǎo)β细胞(bāo)衰竭进展的阶段(duàn))

     

    在(zài)代谢失灵(inflexibility),FoxO1急剧增加,随着β细(xì)胞的逐(zhú)渐丢失,祖细胞(bāo)特征(zhēng)和(hé)ɑ特征样(yàng)细胞(bāo)逐(zhú)渐(jiàn)增加(jiā),FoxO1具有促进代谢灵活性作(zuò)用。

    阿奇利博士认为,对去(qù)分(fèn)化这一概念的认识并(bìng)不(bú)是深奥生物(wù)学(xué)的(de)发现(xiàn),而是来(lái)自临床患者治疗的实践(部分病(bìng)人强化治疗后的(de)临床(chuáng)缓解或(huò)者逆转)。他通过(guò)遗传标记和免疫(yì)化学的方法进行细胞(bāo)示踪试验,结(jié)果发(fā)现,糖尿病发生源自β-细胞去分(fèn)化为原始细胞(progenitor cells)或(huò)转化为其他分泌激素(sù)的内分(fèn)泌细胞如(rú)类ɑ-细(xì)胞(bāo),说(shuō)明β-细胞(bāo)并(bìng)没有衰竭或者死亡(图2)。

     
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    (图2)

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    (图3)

     

    图3细胞示(shì)踪结(jié)果证实糖尿病的(de)发生是(shì)由β-细胞去分化所致,而(ér)非丢失和2型糖(táng)尿病患者胰岛β细(xì)胞去分化的证据。

    阿奇利团队对人的2型糖(táng)尿病胰(yí)岛β细胞的研究也明确证实(shí)了β细(xì)胞(bāo)去分化和转化为其(qí)他内分泌细胞是2型糖(táng)尿病的重要特(tè)征。这一重要发现(xiàn)为糖尿病早期(qī)强化治疗(liáo)后的临床(chuáng)缓解或(huò)者(zhě)逆转找到了实验室证据,为糖尿(niào)病(bìng)的临(lín)床治(zhì)愈奠(diàn)定了理论基础。

    阿奇利教授毕业于(yú)意(yì)大(dà)利罗马大学医学院,1999年以(yǐ)来(lái),他一直在哥伦比亚(yà)大学(xué)任教,在这(zhè)个时期阿奇利提出了β细(xì)胞(bāo)去分(fèn)化的假(jiǎ)说,美国糖(táng)尿病协会医学与(yǔ)科学主席Alvin C. Powers医学博士在颁奖典(diǎn)礼(lǐ)中如此评价:“祝贺您(nín)获(huò)得这(zhè)一当(dāng)之无愧的荣誉,因为(wéi)您为我(wǒ)们了解 2 型糖尿病发病(bìng)机制(zhì)做出了巨大(dà)贡献(xiàn)。”

    在β细胞(bāo)去分化提出的两(liǎng)年之前,1997年,一位中国(guó)哈尔滨的年轻姑(gū)娘以优异的成(chéng)绩考(kǎo)入哈医大临(lín)床医学(xué)七年制本硕连读专业(yè),2004年毕业留(liú)校工作于哈医(yī)大内(nèi)分泌科,深受阿奇利教授(shòu)发(fā)现β细胞去(qù)分化(huà)鼓舞,立志在内分(fèn)泌领(lǐng)域取得更大(dà)的成就,2006—2009年(nián)读取哈医大内分泌与代谢病学博士学位,2011年完(wán)成流行病与预防医(yī)学(xué)博士后工作后,2015年踏上远(yuǎn)渡重洋的道路,来到美(měi)国宾夕法尼亚大学(xué)担任访问学者,主要研(yán)究的课(kè)题就是(shì):胰岛β细胞再生!

    她(tā)就是深圳市恒(héng)生(shēng)医院内分泌科(kē)主任(rèn)安赤(chì)颖博(bó)士后!

    从意气(qì)风(fēng)发(fā)的医学院学生成长为内分(fèn)泌(mì)的中流砥柱,安赤颖表示,近20年内分泌医学取得了重(chóng)大(dà)的理论突破,标志事件就是阿(ā)奇利教授(shòu)提出的β细(xì)胞去(qù)分化学(xué)说,此(cǐ)举标志着困扰人类3500年的糖(táng)尿病困局终将迎来(lái)破(pò)局。

    “作为一名临床(chuáng)医生,探索人(rén)类健康的动力来自基础医学转化为临床应用为患者带去康(kāng)复与(yǔ)健(jiàn)康成就(jiù)感”,安赤颖(yǐng)主任这样描述自己在临(lín)床(chuáng)领域(yù)全(quán)新的探索。

    正是怀着这份初心(xīn)与探索新型医疗的可能,安赤颖主任在美国做访问学(xué)者期间(jiān)接触到功能医(yī)学(xué),为她打开了一个全(quán)新(xīn)的医学视野。

    安赤(chì)颖(yǐng)主任接受记者采访时表(biǎo)示,接触到功能医学(xué)后,自己激动得(dé)几天无(wú)法入(rù)眠,认为这(zhè)才(cái)是内分泌学科发展(zhǎn)的未来,也是(shì)糖尿病患者获得健康的终(zhōng)极方案。

    “糖尿(niào)病的临床治疗(liáo),只是(shì)用药(yào)物简单控(kòng)制(zhì)症状,而我一直想做的事情就是把胰(yí)岛β细胞再生实(shí)现(xiàn)临床应用,虽然有点异想(xiǎng)天开,但是(shì)人类的医学(xué)就是这么(me)踩着前人的肩膀一点点进步(bù)的(de)。要实现这个愿望,必(bì)须有一个开放包容的环境,在北京(jīng)、上海(hǎi)这种中国(guó)的医疗高(gāo)地很难实现,要到一个有创新精神的城市(shì)去实现(xiàn)自(zì)己的理想。”

    2020年2月,安赤颖主任作(zuò)为深(shēn)圳(zhèn)市宝安区引进(jìn)人才,来到深圳恒(héng)生(shēng)医(yī)院(yuàn)担任内分(fèn)泌(mì)科主任。


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    (安赤颖主任积极(jí)参与糖宣(xuān)公益活动,唤醒人们对糖(táng)尿病的重(chóng)视)

    一切(qiē)犹如命(mìng)运的安排,刚刚来到深(shēn)圳(zhèn)不久(jiǔ),安赤(chì)颖主任与(yǔ)焕(huàn)然新生集团创始人,中(zhōng)国糖尿病逆转第(dì)一(yī)人邹真(zhēn)俊博士相逢。

    二人开启了一场“石破惊天”的对话而成为一生(shēng)的挚友,更成为比(bǐ)肩战斗的(de)事业伙伴。

    邹(zōu)真俊博士从2018年开始就在中国从事糖尿病(bìng),因(yīn)此(cǐ)被誉为“中国糖尿病逆转人(rén)”,首次的接触,安赤颖主任内(nèi)心(xīn)是排(pái)斥和(hé)拒绝的(de),因为2018年之前没有任何的指南和共识出台,虽然(rán)2019年,英国纽卡斯尔大学泰勒团队在《柳叶刀》上发(fā)表(biǎo)了石破惊天的(de)科学(xué)发现——《了解2型糖尿病(bìng)逆转的机制》,正是这篇论文的发表,中国内分泌市场(chǎng)上蠢蠢欲动,众多社会机构甚至医疗机构开始(shǐ)看上了这片超级蓝海,通(tōng)过对“五驾马车”层层包装后大举进入(rù)糖尿病(bìng)“逆转(zhuǎn)”领(lǐng)域。

    “我第一句话问邹博士,你(nǐ)是采用什么技术逆转糖尿病(bìng)的?”安赤(chì)颖(yǐng)主任(rèn)对(duì)二人的对话(huà)至今还历历在目(mù)。

    “我们(men)并没有(yǒu)发明(míng)什么新技(jì)术,是引进美(měi)国(guó)功能医(yī)学,再整合正(zhèng)分子医学、抗衰老医学等学科,形成了慢病(bìng)整体整合医学(xué)。”邹真俊博士如是回答。

    当(dāng)邹真俊博士说出“功能医学”四个字时(shí),安赤颖(yǐng)主(zhǔ)任心中为之一震。从美国接触到功(gōng)能医学,到自己去应(yīng)用功能医(yī)学,但是在中国从(cóng)事(shì)功能医(yī)学(xué)的先(xiān)行者最后都沉寂了,在美国具有总统保健(jiàn)医学美誉的功(gōng)能(néng)医学来到中国后一(yī)度沦为保健品营(yíng)销(xiāo)噱头。

    “功能医学怎么逆转(zhuǎn)糖尿病?”安赤颖主任已(yǐ)经(jīng)顾不上社交风(fēng)度,一副誓(shì)不(bú)罢休(xiū)的态度。

    “β细(xì)胞修复”邹真俊博士淡淡说出5个(gè)字。

    功能医学、β细胞修复,这种字眼(yǎn)不(bú)断勾起(qǐ)安赤(chì)颖主任的回忆(yì),艰苦的学(xué)医(yī)经历,一人(rén)远涉(shè)重洋,举家南迁……

    “能拿出大样本数据(jù)吗?”安赤颖(yǐng)主任(rèn)迫切地问道。

    正是安赤颖主任这一句(jù)探寻真(zhēn)相(xiàng)的问话,彼(bǐ)此用了(le)三年(nián)的时间去考察真理的答案……

      

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